Die Osteoarthritis ist die häufigste Ursache für chronische Schmerzen im Bewegungsapparat bei Hunden

Das Alter (Hunde > 4 Jahre) und das Körpergewicht (> 25 kg) zählen zwar zu den prädisponierenden Faktoren für die Entstehung von Gelenkerkrankungen, potenziell können jedoch alle Hunde davon betroffen sein ¹. In Deutschland und Nordamerika leidet annähernd jeder vierte Hund an einer chronischen Gelenkerkrankung ^2, 3. Die Osteo-arthritis ist eine progressive, degenerative und dynamische Erkrankung, der ein komplexer Pathomechanismus zugrunde liegt. Sowohl die primäre als auch die sekundäre Osteoarthritis ist in der Regel mechanisch induziert, in der Folge kommt es zu einem Teufelskreis aus biochemischen und immunpathologischen Prozessen, die in einer weiteren Zerstörung des Gelenks münden. Kommt es schmerzbedingt zu mangelnder Aktivität, schreiten Abbauprozesse weiter voran (Abb. 1). Schließlich tritt eine zunehmende Zerstörung des Gelenkknorpels auf, an die sich Umbauprozesse im Knochen wie die Osteophytenbildung anschließen. Pathologische Veränderungen können zudem über das Gelenk hinausgehen und den subchondralen Knochen, die Muskeln, Sehnen und Bänder betreffen.

Multimodale Therapiekonzepte eignen sich zur Therapie von chronischen Gelenkerkrankungen

Der multimodale Ansatz zielt darauf ab, die synergetischen Effekte der einzelnen Maßnahmen besser auszuschöpfen. Damit einher geht auch die Chance, die Dosis eingesetzter schmerz- und entzündungshemmender Medikamente zu reduzieren und auf individuelle Bedürfnisse, etwa bei vorhandenen Komorbiditäten, anzupassen.

multimodale therapie

Multimodale Behandlungsstrategien zur Therapie von chronischen Gelenkerkrankungen bestehen unter anderem aus: ⁴

• Aktivitätskontrolle

• Gewichtskontrolle

• Ergänzungsfuttermitteln

• Physiotherapie

• Analgesie und Entzündungshemmung sowie

• chirurgischen Maßnahmen.

Mit Grapiprant steht ein neuer Wirkstoff zur Verfügung

Die Leitsymptome der Osteoarthritis sind Gelenkschmerzen und Lahmheiten. Dabei entstehen die Schmerzen nicht im Knorpel, da dieser selbst nicht innerviert ist, sondern in der fibrösen Gelenkkapsel, den Bändern, den Menisken und dem Periost ⁵.

Meist leiden Hunde mit chronischer Osteoarthritis zum Zeitpunkt der Vorstellung bereits an chronischen Schmerzen, oft mit bestehendem Wind-up-Phänomen, das mit Hyperalgesie, zentraler Hypersensitivität und Schmerzverstärkung einhergeht.

Um Schmerz und Entzündung (und damit verbundene weitere Gelenkschädigung) einzudämmen, sind zur Behandlung der Osteoarthritis analgetische und antiphlogistische Wirkstoffe erforderlich. Aufgrund des chronischen Charakters der Erkrankung besteht von Tierärzten und Patientenbesitzern zusätzlich der Wunsch nach nebenwirkungsarmen Medikamenten, die sich auch zur Langzeitbehandlung eignen. NSAIDs zählen zu den klassischen Wirkstoffgruppen zur Therapie entzündlicher Erkrankungen. Nicht steroidale Antiphlogistika als mehr oder weniger selektive Cyclooxygenase-Hemmer (COX-Hemmer) zählen zu den klassischen Wirkstoffgruppen zur Therapie entzündlicher Erkrankungen. Diese haben ihren Angriffspunkt in der Arachidonsäurekaskade und hemmen die beiden Schlüsselenzyme COX-1 und COX-2 für die Produktion von Prostanoiden wie Prostaglandine, Prostazyklin und Thromboxan.

Prostaglandine fungieren als Schmerzmediatoren und beteiligen sich an inflammatorischen Prozessen. Sie spielen jedoch auch bei einer Reihe physiologischer Prozesse im Körper eine Rolle, etwa: ^6, 7

• zur Regulation des renalen Blutflusses

• für die gastrointestinale Zytoprotektion

• bei der Regulation des Tonus der Blutgefäße und der Bronchialmuskulatur

• im Immunsystem und

• bei der Thrombozytenaggregation.

Aus diesem Kontext erklären sich die potenziellen Nebenwirkungen von NSAIDs wie gastrointestinale Ulzera, Papillennekrosen der Niere, Blutgerinnungsstörungen oder Bronchokonstriktion.

Ein neuer Wirkstoff aus der Gruppe der Piprante mit der Zulassung zur Behandlung der caninen Osteoarthritis ist Grapiprant. Im Unterschied zur Wirkweise der NSAIDs liegt das Angriffsziel, die Prostaglandin-E2-Rezeptoren, am Ende der Arachidonsäurekaskade, sodass dem Organismus die Prostaglandine mit physiologischen Funktionen weiterhin zur Verfügung stehen (Abb. 2).

Prostaglandin E2 und die Bedeutung des EP4-Rezeptors

Im Rahmen des Entzündungsprozesses werden nahezu alle Vertreter der Prostaglandine im Gelenk synthetisiert. Vor allem Prostaglandin E2 (PGE2) ist dabei bedeutend, da es maßgeblich an der Entstehung der peripheren Sensibilisierung im erkrankten Gelenk und an der Entstehung von chronischen Schmerzen beteiligt ist ⁸.

Prostaglandine entfalten ihre Wirkung über die Interaktion mit Prostaglandinrezeptoren. Besonders der EP4-Rezeptor hat eine zentrale Funktion, da er vor allem bei rheumatischen, osteoarthritischen und auch anderen entzündlichen Veränderungen exprimiert wird ⁹. Durch eine Blockierung des EP4-Rezeptors konnte beim Menschen ein antihyperalgetischer Effekt gezeigt werden ¹⁰ (Abb. 3). Der canine EP4-Rezeptor ist zu 90 % mit dem humanen Rezeptor homolog, sodass von ähnlichen Ergebnissen für den Hund ausgegangen werden kann ¹¹.

Obwohl EP4-Rezeptoren einige Funktionen der PGE2-Wirkung am Gastrointestinaltrakt mediieren (wie Regulation des pH-Werts im Dünndarm oder protektive Funktionen der Magenschleimhaut), stellten Studien an Nagern keine negativen Effekte auf den Gastrointestinaltrakt fest ^{9, 12-16}.

Untersuchungsergebnisse von Grapiprant

Der selektive EP4-Rezeptorantagonist Grapiprant ist seit 2019 in Deutschland und Österreich zugelassen. Grapiprant stellt somit eine Alternative zu klassischen NSAIDs dar, die aufgrund des selektiveren Wirkmechanismus über das Potenzial eines günstigeren Nebenwirkungsprofils verfügt.

Beim Hund wurde die Effektivität von Grapiprant in einer prospektiven, randomisierten, verblindeten und placebokontrollierten Studie bei 262 Tieren mit Osteoarthritis untersucht. Mithilfe validierter Schmerzskalen ließ sich eine signifikante klinische Verbesserung bei den Hunden der Grapiprant-Gruppe feststellen (oral 2 mg/kg Grapiprant bei 48,1 % der Hunde, im Vergleich zu 31,3 % in der Kontrollgruppe) ¹⁷.

Die Häufigkeit des Therapieerfolgs bzw. des Auftretens eines Placeboeffekts war vergleichbar mit den Ergebnissen einer Effektivitätsstudie eines klassischen NSAIDs (Carprofen) bei Hunden mit Osteoarthritis ¹⁷. Daraus schließen die Autoren, dass Grapiprant eine den NSAIDs vergleichbare Wirkung im Hinblick auf die Schmerzlinderung aufweist ^17, 18.

Im Hinblick auf Nebenwirkungen konnte in dieser klinischen Studie bei mit Grapiprant behandelten Hunden vermehrt weich geformter Kot als auch gelegentliches Erbrechen beobachtet werden, welche jedoch auch, in etwas geringerer Anzahl, bei der Kontrollgruppe auftraten und in keinem Fall als behandlungswürdig angesehen wurden ¹⁸. Toxizitätsstudien (neunmonatige Gabe mit bis zum 15-Fachen der empfohlenen Dosis) bestätigen diese Ergebnisse im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen ¹⁹. Potenzielle Nebenwirkungen wie bei NSAIDs (z. B. Magen-Darm-Ulzera, Nierenveränderungen) traten dabei nicht auf ²⁰.

Fazit

Piprante wie Grapiprant stellen eine vielversprechende Wirkstoffklasse zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit leichter bis mittelschwerer Osteoarthritis beim Hund dar. Der innovative Wirkungsmechanismus des EP4-Rezeptorantagonisten bietet zum einen die gewünschte Hemmung von Schmerz und Entzündung, zum anderen birgt der Wirkstoff das Potenzial eines günstigen Nebenwirkungsprofils. Weitere Studien zu Grapiprant in der Langzeittherapie von Hunden mit Osteoarthritis und Individuen mit Komorbiditäten sind erforderlich, um auch hier den positiven Nutzen zu untermauern.

Erstveröffentlichung in kleintier.konkret 1/2019; 22

Literaturliste

1. Fox SM. Chronic Pain in Small Animal Medicine. London, Manson Publishing; 2010

2. Johnston SA. Osteoarthritis: Joint anatomy, physiology, and pathobiology. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1997; 27: 699–723

3. Brunnberg L, Waibl H, Lehmann J. Degenerative und entzündliche Gelenkerkrankungen. In: Brunnberg L, Waibl H, Lehmann J, Hrsg.: Lahmheit beim Hund. Kleinmachnow: Procane Claudo Brunnberg; 2014: 457–490

4. Aragon CL, Hofmeister EH, Budsberg SC. Systematic review of clinical trials of treatments for osteoarthritis in dogs. J Am Vet Med Assoc 2007; 230: 514–521

5. Kellgren JH, Samuel EP. The sensitivity and innervation of the articular capsule. J Bone and Joint Surg (Brit) 1950; 32: 84–92

6. Woodward DF, Jones RL, Narumiya S. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIII: classification of prostanoid receptors, updating 15 years of progress. Pharmacol Rev 2011; 63: A-BP

7. Kukanich, B, Bidgood T, Knesl O. Clinical pharmacology of nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs in dogs. Vet Anaesth Analg 2012; 39: 69–90

8. Lin CR, Amaya F, Barrett L et al. Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity. J Pharmacol Exp Ther 2006; 319: 1096–1103

9. Clark P, Rowland SE, Denis D et al. MF498 [N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7Hpyrrolo [3,4-g]quinolin-7-yl)-3-methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamide], a selective E prostanoid receptor 4 antagonist, relieves joint inflammation and pain in rodent models of rheumatoid and osteoarthritis. J Pharmacol Exp Ther 2008; 325: 425–434

10. Nakao K, Murase A, Ohshiro H et al. CJ‑023,423, a novel, potent and selective prostaglandin EP4 receptor antagonist with antihyperalgesic properties. J Pharmacol Exp Ther 2007; 322: 686–694

11. Castleberry TA, Lu B, Smock SL et al. Molecular cloning and functional characterization of the canine prostaglandin E2 receptor EP4 subtype. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2001; 65: 167–187

12. Aoi M, Aihara E, Nakashima M et al. Participation of prostaglandin E receptor EP4 subtype in duodenal bicarbonate secretion in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287: G96–103

13. Larsen R, Hansen MB, Bindslev N. Duodenal secretion in humans mediated by the EP4 receptor subtype. Acta Physiol Scand 185: 133–140

14. Takahashi S, Takeuchi K, Okabe S. EP4 receptor mediation of prostaglandin E2-stimulated mucus secretion by rabbit gastric epithelial cells. Biochem Pharmacol 1999; 58: 1997–2002

15. Hoshino T, Tsutsumi S, Tomisato W et al. Prostaglandin E2 protects gastric mucosal cells from apoptosis via EP2 and EP4 receptor activation. J Biol Chem 2003; 278: 12752-12758

16. Takeuchi K, Tanaka A, Kato S et al. Effect of (S)-4-(1-(5-chloro-2-(4-fluorophenyoxy)benzamido) ethyl) benzoic acid (CJ-42794), a selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4, on ulcerogenic and healing responses in rat gastrointestinal mucosa. J Pharmacol Exp Ther 2007; 322: 903–912

17. Brown DC, Bell M, Rhodes L. Power of treatment success definitions when the Canine Brief Pain Inventory is used to evaluate carprofen treatment for the control of pain and inflammation in dogs with osteoarthritis. Am J Vet Res 2013; 74: 1467–1473

18. Rausch-Derra L, Huebner M, Wofford J et al. A prospective, randomized, masked, placebocontrolled multisite clinical study of grapiprant, an EP4 prostaglandin receptor antagonist (PRA), in dogs with osteoarthritis. J Vet Intern Med 2016; 30: 756–763

19. Rausch-Derra LC, Huebner M, Rhodes L. Evaluation of the safety of long-term, daily oral administration of grapiprant, a novel drug for treatment of osteoarthritic pain and inflammation, in healthy dogs. Am J Vet Res 2015; 76: 853–859

20. Monteiro-Steagall BP, Steagall PV, Lascelles BD. Systematic review of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced adverse effects in dogs. J Vet Intern Med 2013; 27: 1011–1019