Dr. med. vet., EMSAVM Int.Med. Elisa Gamperl-Mikula
ÖTK Diplom Kleintieronkologie, Leitung Tierklinik Parndorf GmbH

Insulinome stellen die häufigsten endokrinen Pankreastumore beim Hund dar. 3. Fallbericht aus der Serie der Kleintieronkologie diplomierten Tierärzte in Österreich.

Nationale

Eine siebenjährige, weibliche, kastrierte Deutsch-Kurzhaar-Hündin wurde in der Tierklinik Parndorf zur internistischen Abklärung vorstellig.

Anamnese

Die Hündin wurde aufgrund einer dreitägigen Vorgeschichte mit generalisierten, epileptiformen Anfällen (Dauer etwa 5 Minuten) mit relativ langer Erholungsphase vorgestellt. Vor den Anfällen zeigte die Hündin kein abnormales Verhalten. Die Patientin wurde mit Desoxyphenobarbital 250 mg vom überweisenden Tierarzt ohne vorangegangene Diagnostik vorbehandelt. Der Besitzer verabreichte am Morgen des Vorstellungstages zwei Tabletten (15 mg/kg), weil sie sich seiner Meinung nach komisch verhalten hatte. Des Weiteren zeigte sie normale Futter- und Wasseraufnahme sowie Kot- und Harnabsatz. Sie wurde regelmäßig geimpft und entwurmt. Die Aufnahme von toxischen Substanzen konnte weitgehend ausgeschlossen werden. Die Hündin wurde jagdlich geführt, war nie im Ausland und hatte keine schwerwiegenden Vorerkrankungen oder Operationen.

Klinische  Untersuchung

Bei der klinischen Untersuchung zeigte die Patientin ggr. reduziertes Allgemeinbefinden und ein ataktisches Gangbild (post Desoxyphenobarbital?), war aber aufmerksam und responsiv. Sie hatte mgr. gerötete Schleimhäute und eine normale innere Körpertemperatur (38,0 °C). Die neurologische Untersuchung zeigte ggr. verzögerte Stellreflexe und eine Mydriasis an beiden Augen. Die restliche klinische und neurologische Untersuchung war unauffällig.

Problemliste inklusive Differentialdiagnosen

Die generalisierten Anfälle wurden als das Hauptproblem eingestuft. Die Problemliste wurde des Weiteren um ggr. reduziertes Allgemeinbefinden, milde Ataxie, ggr. verzögerte Stellreflexe und bds. Mydriasis ergänzt. Diese Probleme können sowohl Teil der zugrunde liegenden Erkrankung als auch Nebenwirkungen des Desoxyphenobarbital sein. Zusätzlich wurden die mgr. geröteten Schleimhäute in die Problemliste einbezogen.

Bei Patienten mit generalisierten Anfällen ist es wichtig, zwischen epileptiformen Anfällen und Synkopen zu unterscheiden. Epileptiforme Anfälle werden durch extra- und intrakraniale Erkrankungen und, per Ausschluss, durch idiopathische Epilepsie verursacht. Ex-trakraniale Ursachen sind metabolisch/toxische (z. B. Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hepatoenzephales Syndrom, Vergiftungen und Natrium-Imbalancen), entzündliche (z. B. immun-mediiert), infektiöse, neoplastische, traumatische und vaskuläre Erkrankungen (z. B. Blutung und Thromboembolie).

Ataktisches Gangbild kann in vestibuläre, cerebelläre/spinocerebelläre und sensorische Ataxie eingeteilt werden. Ein Vestibulärsyndrom kann peripher oder zentral sein. Zentrales Vestibulärsyndrom kann durch eine Läsion im Kleinhirn oder Hirnstamm (z. B. Entzündung, Neoplasie oder Blutung) verursacht werden. Im Gegensatz dazu entsteht ein peripheres Vestibulärsyndrom durch eine Läsion des Nervus vestibulocochlearis des Innenohrs (z. B. bei Otitis media/interna, Neoplasie und geriatrischem Vestibulärsyndrom). Cerebelläre oder spinocerebelläre Ataxie kann durch Läsionen im Kleinhirn (z. B. Kleinhirnhypoplasie, Kleinhirnatrophie, Speicherkrankheiten, Entzündung, Infarkt oder Neoplasie) oder Läsionen im Rückenmark der Halswirbelsäule (z. B. Bandscheibenvorfall, Wobbler-Syndrom, und Hypoplasie des Dens axis) entstehen. Sensorische Ataxie geht einher mit proprioceptiven Defiziten und wird zum Beispiel durch Bandscheibenvorfälle, Rückenmarksneoplasien und degenerative Myelopathie verursacht.

Stellreflexe haben einen komplexen Weg und eine Läsion an einer Komponente dieses Weges führt zu abnormalen Stellreflexen. Dieser Weg beinhaltet Gelenksproprioceptoren, periphere sensorische und motorische Nerven, Rückenmark, Hirnstamm, Großhirn und Skelettmuskulatur.

Gerötete Schleimhäute können durch erhöhte Durchblutung nach starker körperlicher Belastung oder bei Vasodilatation aufgrund eines septischen Schocks oder bei lokaler Entzündung auftreten. Weitere Ursachen stellen polyzythämische Veränderungen dar.

Mydriasis mit normaler Drohantwort kann durch Stress, Irisatrophie, Medikamente (z. B. Atropin oder andere Mydriatika), Läsionen im Bereich des Nervus occulomotorius oder des Mittelhirns (z. B. Neoplasie, Entzündung und Herniation) auftreten.

Untersuchungen

Initiale diagnostische Tests beinhalteten eine Blutuntersuchung für Differenzialblutbild und ein biochemisches Organprofil.

Erweiterte Problemliste inklusive DifferenZialdiagnosen

Die biochemische Untersuchung zeigte eine Hypo-glykämie als zusätzliches Problem. Hypoglykämie kann bei Erkrankungen mit Exzesssekretion von Insulin oder Insulin-like factor (IGF-2) (z. B. Insulinom, Hepatom, Leiomyom, Leiomyosarkom, hepatozelluläres Karzinom und Hämangiosarkom) und bei Inselzellhyperplasie auftreten. Extrapankreatische Tumore können Hypo-glykämie durch multiple Pathomechanismen verursachen (z. B. Sekretion von Insulin-like growth factor, exzessiven Glucoseverbrauch durch den Tumor und reduzierte Leberfunktion) und sind typischerweise sehr große Tumore. Kein kommerzielles Labor in Europa bietet IGF-2-Messungen an. Eine Normalisation der Glucose nach Entfernung des Tumors bestätigt eine paraneoplastische Hypoglykämie. Des Weiteren kann eine Hypoglykämie in Situationen mit verminderter Produktion oder vermehrtem Verbrauch entstehen. Zu diesen gehören Leberversagen, Sepsis, Trächtigkeit, Polyzythämie und Hypoglykämie der Junghunde, aufgrund der inadäquaten Glukoneogenese in der Leber. 

Hypoglykämie kann ebenso aus einer iatrogenen Insulinüberdosierung oder toxischer Insulinausschüttung infolge von z. B. Aufnahme von Xylit, hohen Dosen Aspirin, Betablockern oder Birkenzucker resultieren. Zusätzliche seltene Ursachen stellen Hypoadrenokortizismus, Glykogenspeicherkrankheit, Wachstumshormondefizienz, Glukagondefizienz, Toxine sowie Nieren- und Leberversagen dar. Hypoadrenokortizismus und Leberversagen führen meist zu milden bis mittelgradigen Hypoglykämien, wohingegen Hypoglykämien in Welpen, Sepsis, extrapankreatischen Tumoren, und Insulinomen regelmäßig zu hochgradigen Hypoglykämien führen. Schlussendlich kann eine Hypoglykämie fälschlicherweise gemessen werden, wenn das Blut nicht umgehend verarbeitet wurde und es zum Abbau der Glucose im stehenden Blutröhrchen kommt.

Weiterführende Untersuchungen

Ein Bauchultraschall wurde durchgeführt und der Verdacht eines Insulinoms wurde aufgrund eines Knotens im Corpus pancreaticus geäußert.

Der primäre therapeutische Plan inkludierte forcierte Fütterung mit diabetischer Diät (alle paar Stunden), Prednisolon 0,5 mg/kg 2 x täglich, Bewegungseinschränkung, und das Desoxyphenobarbital wurde abgesetzt. Der Hund wurde zwei Tage später zur Reevaluierung und für weitere diagnostische Tests neuerlich vorgestellt. Sie zeigte milde Verbesserung und keine weiteren generalisierten Anfälle.

Die Blutchemie wurde wiederholt und zeigte erneut einen hgr. erniedrigten Glucosepiegel (28 mg/dl). Der Insulinspiegel wurde im Zuge der Abklärung nicht gemessen. Ein Venenkatheter wurde gelegt und Infusionstherapie mit 6,6-prozentiger Glucoselösung wurde gestartet. Der Glucosespiegel konnte auf 50 mg/dl gesteigert werden, Prednisolon 0,5 mg/kg iv. wurde zusätzlich verabreicht und der Glucosewert stieg auf 61 mg/dl. Thoraxröntgen wurden angefertigt, welche keine Auffälligkeiten zeigten. Anschließend wurde in Allgemeinanästhesie eine computertomographische Untersuchung mit Kontrastmittel des Abdomens durchgeführt, um weitere therapeutische Schritte zu planen und nach Metastasen zu suchen.

Eine kontrastmittelpositive Masse im Bereich des Corpus pancreaticus wurde aufgefunden und erhärtete den Verdacht eines Insulin produzierenden Betazelltumors des Pankreas. Die Untersuchung zeigte keine Hinweise auf Metastasen. Therapeutische und chirurgische Möglichkeiten wurden mit dem Besitzer besprochen, welcher einer chirurgischen Entfernung des Tumors zustimmte.

Therapie und Diagnose

Die Hündin erhielt stationäre Glucoseinfusion (6,6 %) über 24 Stunden und eine diagnostische Laparotomie wurde für den Folgetag geplant. Ein 1 cm großer Tumor wurde im Corpus pancreaticus aufgefunden und marginal entfernt. Intraoperativ stieg der Glucosespiegel der Hündin kurz nach Entfernung des Tumors und der Glucosedauertropf konnte reduziert und anschließend gestoppt werden. Histopathologisch wurde ein neuroendokriner Tumor der Inselzellen bestätigt und eine immunhistochemische Färbung bestätigte ein Insulinom.

Die Hündin wurde die folgenden Tage täglich kontrolliert und zeigte die ersten Tage erhöhte Glucosewerte. Zwölf Tage nach der Operation erreichte sie eine Normoglykämie. Die ersten Tage zeigte die Hündin leichte Polydipsie/Polyurie und am Tag der Nahtentfernung keinerlei klinische Auffälligkeiten mehr. Es wurde nicht erforderlich, die transiente Hyperglykämie mit Insulin zu therapieren. Zum aktuellen Zeitpunkt, 15 Monate nach Erstvorstellung, zeigt die Hündin keine Anzeichen eines Relapse und ist bei gutem Allgemeinbefinden.

Diskussion

Insulinome stellen die häufigsten endokrinen Pankreastumore beim Hund dar und entspringen den Betazellen des Pankreas. Mittelgroße bis große Hunderassen sind überrepräsentiert. Eine Rassenprädisposition wird für den Deutschen Schäferhund, Irish Setter, Golden Retriever, Labrador Retriever, Königspudel, Boxer, Collie, Weimaraner, Deutsch Kurzhaar und Foxterrier beschrieben. Es gibt keine Geschlechtsprädisposition.

Insulinome sind beim Hund, im Gegensatz zum Menschen, meist maligne und metastasieren hauptsächlich in die regionalen Lymphknoten, das Mesenterium und die Leber, können jedoch auch intrapankreatisch streuen. Intrathorakale Metastasen werden selten gesehen und sind in späten Krankheitsstadien häufiger. In Abhängigkeit der jeweiligen Literaturquelle wird beim Insulinom des Hundes zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Metastasierungsrate von 50–85 % beschrieben. Die Verteilung im linken und rechten Schenkel ist annähernd gleich, Insulinome des Pankreaskörpers, wie in dem beschriebenen Fall, werden selten gesehen (15 %). Eine definitive Diagnose benötigt eine histopathologische Untersuchung und immunhistochemische Färbungen. Histologisch ist es oftmals schwierig, zwischen benignen und malignen neuroendokrinen Tumoren zu unterscheiden. Insulinome sind typischerweise kleiner als 2–3 cm und Identifizierung mittels Ultraschall – wie in dem beschriebenen Fall – ist laut Literatur in 56 % aller Fälle möglich, mittels Computertomographie in 71 % aller Fälle. Intraoperative Palpation ist die zuverlässigste Methode, jedoch ebenfalls nicht zu 100 % sensitiv. Negative Resultate in der Bildgebung schließen ein Insulinom nicht aus, und dasselbe gilt für Metastasen. Zytologie des Pankreas wurde beschrieben, um die Diagnose Insulinom weiter zu sichern. Eine Feinnadelaspirationsbiopsie wurde im vorliegenden Fall jedoch aufgrund der Lokalisation im Pankreaskörper und der daraus resultierenden Unzugänglichkeit nicht vorgenommen. 

Klinische Symptome (Neuroglykopenie) reflektieren die Konsequenz einer Hypoglykämie und der erhöhten Konzentrationen an gegenregulatorischen Hormonen (z. B. Glucagon, Katecholamine, Adrenokortikotrope Hormone, Kortisol und Wachstumshormone). Die Patienten zeigen typischerweise eine Vielzahl an teils intermittierenden Symptomen wie Schwäche, Nervosität, Verhaltensveränderungen, Krämpfe, Koma und Tod, aber auch Patienten ohne klinische Symptome kommen vor. Diese Patienten haben sich an den niedrigen Glucosespiegel adaptiert. Die gegenregulatorische Freisetzung an Katecholaminen kann zu Muskelfaszikulationen, Verhaltensänderungen und Tremor führen. Paraneoplastische Syndrome in Verbindung mit Insulinomen können zu peripheren Polyneuropathien führen und mit Symp-tomen wie abwesenden oder hochgradig verzögerten Spinalreflexen, Para/Tetraparese und Fazialisparalyse einhergehen. Muskelatrophie wird häufig beobachtet.

Im vorliegenden Fall wurde der Insulinspiegel nicht gemessen, obwohl die Insulinspiegelmessung zur Dia-gnosestellung eines Insulinoms beitragen kann. Die Blutabnahme für eine Insulinmessung sollte optimalerweise in einer hypoglykämischen Phase stattfinden. Normale oder erhöhte Insulinwerte untermauern die Verdachtsdiagnose. Im vorliegenden Fall war ein Insulinom aufgrund der Abwesenheit anderer auffindbarer Ursachen, der vorliegenden Masse im Pankreas in einer typischen Rasse mit wiederholt niedrigen Glucosewerten und den passenden klinischen Symptomen hochwahrscheinlich. Daher wurde eine chirurgische Herangehensweise gewählt und die Diagnose wurde mittels pathohistologischer Untersuchung gesichert.

Hunde mit partieller Pankreatektomie zeigen eine mediane Überlebenszeit von 381–785 Tagen und Hunde, welche ausschließlich medikamentös behandelt wurden, zeigen eine mediane Überlebenszeit von 74–196 Tagen. Aufgrund der verbesserten Prognose sollte eine chirurgische Entfernung des Tumors empfohlen werden, auch wenn das Ziel der Operation palliativ ist. Therapieoptionen inkludieren eine chirurgische Entfernung, inklusive Entfernung eventuell vorhandener Metastasen, und konservative Therapien. Konservative Therapieoptionen beinhalten forcierte Fütterung, Diäten mit hohem Gehalt an Fett, Protein und komplexen Kohlehydraten (z. B. Futter für Diabetiker), Vermeidung von einfachen Zuckern, Prednisolon 0,25-0,5 mg/kg 2 x täglich, Diazoxid 5 mg/kg 2 x täglich gemeinsam mit Futter (bis zu 30 mg/kg 2 x täglich möglich), Hydrochlorthiazide, Glukagoninfusion und Streptozotocin. Prednisolon zeigt einen Anti-Insulin-Effekt, fördert die Glukoneogenese und Glykogenolyse. Diazoxid vermindert die Insulinfreisetzung aus den Betazellen und vermindert den Glucoseverbrauch. Hydrochlorothiazide potenzieren den Effekt von Diazoxide. Glucagon zeigt einen Anti-Insulin-Effekt und promotet die Glukoneogenese und Glykogenolyse. Streptozotocin ist ein spezifisches Chemotherapeutikum, welches selektiv die Betazellen des Pankreas zerstört, jedoch nephrotoxisch ist und hochgradig emetisch wirkt. Diese möglichen starken Nebenwirkungen dieses Medikaments führen zu einem limitierten Einsatz in der Veterinärmedizin. 

Großer Dank gebührt an dieser Stelle Dr. Klemens Alton vom Labor „InHisto“ und Dr. Barbara Richter vom Institut für Pathologie und Gerichtliche Veterinärmedizin der Vetmed Uni Wien.

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