Wann ist eine Bestrahlungstherapie indiziert?

Eine Bestrahlungstherapie ist indiziert für maligne Tumoren, die entweder nicht ausreichend weit chirurgisch reseziert werden können, oder bei denen gar keine chirurgische Resektion möglich ist. Vor jeder Bestrahlungstherapie müssen die Tumordiagnose, das vorliegende Krankheitsstadium und eventuell vorliegende Begleit-erkrankungen bekannt sein. Diese diagnostische Aufarbeitung des Patienten (= Staging) kann entweder bereits durch den zuweisenden Tierarzt oder auch durch das Onkologieservice der Vetmeduni Vienna durchgeführt werden. Je nach Ergebnis dieses Tumorstagings kann eine Bestrahlung kurativ oder palliativ angewendet werden. Ziel einer kurativen Bestrahlung ist eine langfristige lokale Tumorkontrolle. Bestrahlungsprotokolle sind daher aggressiver ausgerichtet und verwenden eine hohe Gesamtdosis (ca. 45 bis 52  Gray). Einzelfraktionen von ca. drei Gray (Gy) werden typischerweise täglich (fünfmal pro Woche) über einen Zeitraum von etwa 3,5 Wochen in 15  bis 16  Einzelfraktionen verabreicht. Eine möglichst geringe Einzelfraktionsdosis minimiert das Risiko von unerwünschten chronischen Nebenwirkungen. Eine palliative Bestrahlung ist hingegen nicht auf eine Langzeitkontrolle des Tumors ausgerichtet, sondern auf eine Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität und eine kurzfristige Tumorkontrolle. Daher wird eine palliative Bestrahlung typischerweise bei Vorliegen fortgeschrittener Krankheitsstadien oder therapiebeeinflussender Begleiterkrankungen eingesetzt. Palliative Protokolle sind weniger aggressiv und verwenden niedrigere Gesamtdosen (20 bis 36 Gy) als kurative Protokolle. Weiters besteht eine Behandlung aus wenigen Einzelfraktionen (meist drei bis sechs Fraktionen), die entweder täglich oder ein- bis zweimal pro Woche verabreicht werden. Die Einzeldosis selbst ist höher als bei kurativen Protokollen – bei täglichen Protokollen sind es meist vier Gy, bei ein- bis zweiwöchentlichen Behandlungen liegt diese bei acht Gy oder sechs Gy. Typische Beispiele für Tumoren, die häufig palliativ bestrahlt werden, sind kanine appendikuläre Osteosarkome oder feline Plattenepithelkarzinome der Maulhöhle.

Soll eine Behandlung in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff durchgeführt werden, muss überlegt werden, ob prä- oder postoperativ bestrahlt werden soll. Typische Indikationen für einen kombinierten Einsatz mit einer chirurgischen Intervention sind: 

• Eine großzügige Tumorexzision ist nicht möglich, 

• der histologische Schnittrand weist Tumorzellen auf bzw. weist einen zu knappen tumorfreien Rand auf (bei Erstellung des Therapieplans sollte allerdings bereits realistisch abgeschätzt werden, ob eine saubere Resektion möglich ist),

• der Besitzer lehnt eine aggressive Chirurgie‚ (z. B. Amputation) ab. 

Tumore, die häufig in Kombination mit einer chirurgischen Resektion bestrahlt werden, sind Tumore der Maulhöhle und Weichteilsarkome oder Mastzelltumore der Haut- und Unterhaut, insbesondere an den distalen Extremitäten.

Bestrahlung ohne chirurgischen Eingriff wird bei Tumoren angewendet, bei denen eine chirurgische Intervention nicht oder nur bei hohem Risiko möglich ist bzw. der Besitzer einen chirurgischen Eingriff ablehnt. Voraussetzung für eine alleinige kurative Bestrahlung ist ein strahlensensitiver und nicht zu großer Tumor. Beispiele für Tumoren, die alleine kurativ bestrahlt werden können, sind Gehirntumore, fixierte Schilddrüsentumore, Ameloblastome der Maulhöhle oder Thymome. Weiters wird eine alleinige Bestrahlung häufig in palliativer Form für inoperable und für eine kurative Therapie zu weit fortgeschrittene Tumoren eingesetzt.

Da eine Strahlentherapie i. R. als lokale Therapieform eingesetzt wird, ersetzt sie bei Tumoren mit hohem Metastasierungsrisiko nicht eine Chemotherapie oder eine andere systemische Therapie. Es bleiben in diesen Fällen immer einerseits der Problemkreis „Primärtumor“ und andererseits der Problemkreis „Metastasen“ zu berücksichtigen. Sehr wohl wird eine Bestrahlung zur Behandlung regionaler Lymphknotenmetastasen eingesetzt. Dies ist also bei Tumoren relevant, die über die Lymphbahn streuen, wie beispielsweise Mastzelltumore oder auch orale Melanome. 

Welches Strahlentherapiegerät steht an der VetMedUni Vienna zur Verfügung?

An der Vetmeduni Vienna wird ein sogenannter Linearbeschleuniger zur Behandlung von onkologischen Kleintierpatienten eingesetzt (Siemens Primus MidEnergy, Abb. 1A). Ein solches Gerät produziert hochenergetische Röntgenstrahlung (sechs MV-Photonen) durch Beschleunigung von Elektronen in einem hochfrequenten elektromagnetischen Feld. Diese Elektronen können auch direkt für eine Behandlung genutzt werden (Wahl fünf bis 14 MeV). Linear-beschleuniger verwenden große Fokus-Haut-Abstände (100 cm) und erlauben eine isozentrische Drehung des Bestrahlerkopfes um den Patiententisch. Dadurch kann der Patient aus verschiedenen Richtungen ohne Umlagerung bestrahlt werden. Der Grund, warum in der Strahlentherapie überwiegend Linearbeschleuniger eingesetzt werden, liegt darin, dass bei einer Photonenenergie W> 1 Megavolt (MV) der fotoelektrische Effekt keine -Rolle mehr spielt, die Interaktion mit dem absorbierenden Gewebe erfolgt mittels Comptoneffekt. Dieser ist nicht wie der fotoelektrische Effekt von der Ordnungszahl des absorbierenden Gewebes abhängig, sondern nur von dessen (Elektronen-)Dichte. Damit kann eine Überdosierung im Knochengewebe vermieden werden und es ist eine homogene Dosisverteilung in Knochen- und Weichteilgewebe möglich. Hochenergetische Röntgenbestrahlung weist -außerdem eine gute Eindringtiefe auf und erreicht die maximale Dosis erst unterhalb der Hautoberfläche in ca. 1,5 cm Tiefe. Diese Eigenschaft führt bei der Behandlung tiefer liegender Strukturen (z. B. Bestrahlung eines Gehirntumors) zu einer erwünschten Schonung der Haut. 

Elektronenstrahlen besitzen im Vergleich zu hochenergetischen Röntgenstrahlen eine geringere Eindringtiefe mit einem wesentlich abrupteren Dosisabfall in der Tiefe. Daher eignen sich Elektronen für die Behandlung oberflächlicher Läsionen (je nach Elektronenenergie bis ca. vier cm Tiefe), insbesondere, wenn diese über kritischen Organen liegen, die geschont werden sollen. Elektronen werden daher z. B gerne bei Läsionen über der Brust- und Bauchwand – insbesondere von Katzen und kleinen Hunden – verwendet (Abb. 1B, C).

Warum kann eine Strahlentherapie bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden?

Eine Bestrahlungstherapie nützt das Potenzial ionisierender Strahlung, lebende Zellen abzutöten oder zu schädigen. Der biologische Effekt wird in erster Linie durch Schädigung der DNS ausgelöst (wichtigste Läsion Doppelstrangbrüche). Die Bestrahlung tötet dabei v. a. teilungsaktive Zellen exponentiell. Allgemein gilt daher: je kleiner ein Tumor, desto besser die Chance einer langfristigen Kontrolle. Aus diesem Grund wird eine Strahlentherapie, wie bereits geschrieben, häufig mit einer chirurgischen Intervention kombiniert. Um den Tumor möglichst effektiv zu bekämpfen und Nebenwirkungen in gesunden Geweben zu minimieren, wird die Gesamtdosis auf kleinere Einzelfraktionen aufgeteilt. Dadurch können vereinfacht vier radiobiologische Grundprinzipien („4 Rs“) genützt werden. 

Fraktionierung ermöglicht gesundem Gewebe eine Reparatur nicht tödlicher Zellschädigungen zwischen zwei Fraktionen (sublethal damage repair) und eine teilweise Repopulation der Stammzellen. Das Potenzial zu Reparatur und Repopulation ist in gesunden, schnell proliferierenden Geweben besser ausgebildet als in Tumorzellen. Weiters führt Fraktionierung zu einer Redistribution (Neuverteilung) der Tumorzellen im Zellzyklus. Allgemein sind Zellen, die sich in der Zyklusphase G2 oder in Mitose (M) befinden, empfindlicher und werden bevorzugt abgetötet. Daher überleben nach Verabreichung einer Fraktion insbesondere Zellen in der resistenteren Synthesephase (S). Das Zeit-intervall bis zur nächsten Bestrahlung erlaubt ein Vorrücken dieser Zellen aus S in G2 und M und macht -diese überlebende Population damit wieder -strahlenempfindlicher. Weiters weisen viele Tumoren sauerstoffunterversorgte Areale innerhalb des Tumors auf. Ursachen hierfür sind ein inkonstanter Blutfluss in Tumorgefäßen und die rasche Wachstumsgeschwindigkeit mancher Tumoren, denen die Tumorangiogenese nicht folgen kann. Hypoxische Zellen sind etwa 2,5 mal strahlenresistenter als sauerstoffversorgte Zellen. Fraktionierung erlaubt eine Reoxygenierung hypoxischer Tumorzellen, indem diese durch Abtötung oxygenierter Zellen näher an das nächste Kapillargefäß rücken (Entfernung für effektive Sauerstoffdiffusion ca. 70 μm).

Was ist eine Planungs-CT?

Eine CT-Untersuchung, die zur Planung der Therapie für einen Bestrahlungspatienten durchgeführt wird, wird als Planungs-CT bezeichnet. Eine solche Planungs-CT weicht von einer diagnostischen CT etwas ab. Die Patienten-lagerung wird in der exakt gleichen Position durchgeführt wie die spätere Bestrahlung. Hierfür werden verschiedene Lagerungshilfen eingesetzt, wie zum Beispiel Vakuum-kissen, welche individuell an den Patienten angepasst werden und während der späteren täglichen Bestrahlung eine reproduzierbare Lagerung sicherstellen. Aufgrund des späteren flachen Behandlungstisches im Bestrahlungsraum wird auch während der Planungs-CT bereits ein flacher Aufsatz für den konkaven CT-Tisch eingesetzt (Abb. 2A). Um dem Planungscomputer einen Referenzpunkt für die Tischposition geben zu können, wird mindestens ein Punkt am Patienten markiert – etwa der CT-Nullpunkt. Für schlecht am CT-Bild sichtbare Narben werden Zusatzmarkierungen verwendet. Die CT-Daten werden im Anschluss auf den Bestrahlungscomputer überspielt, und mithilfe eines speziellen Planungsprogrammes kann ein Therapieplan erstellt werden. Der Computer berechnet die 3-D-Dosisverteilung im Patienten und stellt diese grafisch dar. Für diese Planungsschritte werden der Tumor selbst, die äußere Patientenkontur und kritische Normalgewebe konturiert. Je nach Tumortyp und Lokalisation werden dann bei Dosisverschreibung unterschiedlich -weite Sicherheitsabstände für mikroskopische Tumorausläufer und kleine Patientenbewegungen (z. B. Atembewegung Thoraxwand) berücksichtigt.

Bei kurativer Bestrahlung von Tumoren in komplexen anatomischen Regionen wie der Kopf-Hals-Region und in Nachbarschaft zu kritischen Organen ist eine Planungs-CT immer erforderlich, um eine präzise Dosisberechnung zu gewährleisten und unerwünschte Nebenwirkungen in kritischen Organen zu minimieren (Abb. 2B). Allgemein muss jedoch bei jeder Bestrahlungsplanung die genaue lokale Tumorausdehnung bekannt sein, um die Feldgröße und den angesprochenen Sicherheitssaum für mikroskopische Tumorausläufer korrekt zu wählen. 

Warum wird bei einer Strahlentherapie eine Narkose benötigt?

Während der Abstrahlung der täglichen Bestrahlungs-dosis darf sich nur der Patient selbst im Behandlungsraum befinden. Unseren vierbeinigen Patienten fehlt natürlich die Einsicht, in einer bestimmten Positionierung ruhig liegen zu bleiben und sich nicht zu bewegen. Daher ist in der Veterinärmedizin immer eine Narkose bzw. Sedierung notwendig. Da die Bestrahlung selber nicht schmerzhaft ist, reicht eine kurze und oberflächliche Narkose von etwa 15  Minuten. Eine Ausnahme ist Tag eins, an dem das „Set-up“ durchgeführt wird, also die Umsetzung des am Planungscomputer erstellten Planes auf den Patienten. Diese erste Narkose dauert je nach Komplexität des Bestrahlungsplans immer etwas länger. Auch ältere Patienten zeigen eine sehr gute Toleranz dieser oberflächlichen Narkosen.

Welche Nebenwirkungen können auftreten?

Bei der Anwendung von Bestrahlung muss der Patienten-besitzer über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Generell können diese in akute und chronische Nebenwirkungen eingeteilt werden. Während mit – zumindest milden – akuten Nebenwirkungen gerechnet -werden muss, sollte das Risiko für chronische Nebenwirkungen in kritischen Organen so gering wie möglich gehalten werden. 

Akute Nebenwirkungen treten zeitlich in der Mitte bzw. am Ende einer Behandlung auf. Sie entstehen in ständig proliferierenden Geweben, sind reversibel und daher selten dosislimitierend und heilen in den meisten Fällen innerhalb von ca. zwei bis drei Wochen wieder ab. Typische Beispiele für proliferierende Gewebe, die häufig in ein Bestrahlungsfeld inkludiert werden, sind Haut und Maulschleimhaut. Zu akuten Nebenwirkungen in diesen Geweben zählen je nach Schweregrad Rötung, Ödem, trockene und nässende Dermatitis, Mukositis (Abb. 3A, B). 

Akutreaktionen werden je nach Schweregrad symptomatisch behandelt. Dazu zählen sanfte Reinigung der Haut, Spülung mit milden, desinfizierenden Lösungen oder Käspappeltee, Gabe entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs oder Prednisolon), Schmerzmedikamente (Tramadol, Gabapentin, Amantadin) und Antibiotika. Bei akuten Nebenwirkungen der Maulhöhle hilft die Umstellung auf Feuchtfutter.

Chronische Nebenwirkungen treten in erster Linie in nicht teilungsaktiven Geweben Monate oder Jahre nach Abschluss einer Bestrahlung auf. Diese Nebenwirkungen sind im Gegensatz zu akuten Nebenwirkungen nicht reversibel und daher dosislimitierend. Das Risiko für Spätschäden steigt mit zunehmender Einzelfraktionsdosis und mit der Gesamtdosis. Bei kurativen Behandlungsprotokollen wird daher eine möglichst niedrige Fraktionsdosis gewählt.

Ein typisches Beispiel für ein strahlenempfindliches, nicht teilungsaktives Organ ist die Linse des Auges, -welche bereits bei relativ niedrigen Strahlendosen mit einer Linsen-trübung reagiert. Ebenfalls typisch ist das Nachwachsen weißer Haare (Leukotrichie) im Bestrahlungsfeld (Abb. 4A, B). Diese chronische Nebenwirkung hat jedoch nur kosmetische Bedeutung und ist für den Patienten selbst ohne klinische Relevanz.